Frajil X Sendromu - Beyaz Değişimler

Frajil X Sendromu

Frajil X sendromu kalıtsal yolla geçen tüm zeka geriliği olgularının en sık görülen sebebidir. Frajil (kırılgan) X sendromu, X kromozomuna dair bir genetik bozukluk olduğundan, hastalığa daha sık ve daha ağır olarak erkek çocuklarda rastlanır. Hastalığın tipik bulguları orta veya ağır derecede zeka geriliği, erkek hastalarda makro-orşidizm (büyük testisler), geniş ve iri kulaklar, geniş çene yapısı ve tiz bir ses olarak özetlenebilir.

Hastalığa etken olan gen X kromozomunun uzun kolu (Xq27.3) üzerindeki Fragile Site Mental Retardation 1 (FMR 1) genidir. Ancak Frajil X sendromu, Huntington hastalığında olduğu gibi, tekrarlayıcı bir DNA motifinin genişlemesi sonucu oluşan bir dinamik mutasyon hastalığıdır. Yani Frajil X sendromunda moleküler genetik defekt genellikle doğrudan FMR 1 geni içerisinde değil gen kasetinin hemen önünde yer alan 5 UTR (5 untranslated region) bölgesindeki CGG tekrar motifinin replikasyon esnasında aşırı ve uygunsuz olarak çoğalarak uzamasıdır. Bu tekrarlayıcı motifin bazı frajil X sendromu vakalarında 200 kopya ve hatta daha fazla kopya sayılarına kadar uzadığı gösterilmiştir.

Frajil X sendromunun görüldüğü ailelerde hastalığın şiddeti ve asemptomatik taşıyıcılık oranları değişkenlik gösterir. Bu klinik olgunun moleküler oluş mekanizması ise 5 UTR bölgesindeki uzama sonucu gen kasetinin geni kontrol eden promoter bölgesinden ne oranda uzaklaştığına yani CGG tekrar sayısına bağlıdır. Zira uzaklaşma derecesi ile doğru orantılı olarak FMR 1 geninin transkript sayısı azalmakta ve dolayısıyla gen o oranda fonksiyonunu yitirmektedir. Ayrıca bu uzayan tekrar motifleri X geninde translokasyon için uygun kırılgan bölgeler yaratmakta ve bu yolla bazen gen kromozom dizininde tamamen alakasız bölgelere taşınmaktadır. (Hastalık kırılgan X kromozomu adını da zaten bu sitogenetik bulgudan almaktadır.)

Frajil X sendromunda hastalığın moleküler genetik mekanizması iyi bilinmekle beraber FMR 1 geninin hücrede temel fonksiyonunun ne olduğu ve nasıl bir mekanizma ile zeka geriliğine yol açtığı henüz tam olarak açıklık kazanmamıştır. Ancak FMR 1 gen ürününün RNA ya bağlanan bir protein olduğu bilinmekte ve çalışmalar devam etmektedir. Ayrıca yıne Frajil X Sendromu ile ilişkili olduğu bilinen FXR 1 ve FXR 2 gen ürünlerininde FMR 1 e bağlanan proteinler olduğu gösterilmiştir.Frajil X sendromu için tahmin edilen görülme sıklığı 1:2000 ila 1:5000 arasında olduğu kabul edilmektedir. Hastalığın tipik aile profili ise Sherman Paradox olarak bilinen bir profil sergiler. Kabaca tipik ailelerde hastalığı taşıyan (asemptomatik) bir baba geni taşıyıcı kızına (46, XX) iletir ve zeka geriliği tipik olarak probandın erkek torunlarında ortaya çıkar. Bu sebeple Frajil X sendromunda taşıyıcılık taramaları ve prognostik analiz büyük önem taşır.

Frajil X sendromunda hastalarda moleküler genetik tanı amacıyla fibroblast kültürlerinde özel şartlar altında FISH (Fluorescent in-situ hybridization) tekniği ile sitogenetik olarak X kromozomunda FMR 1 bölgesinin translokasyonuna bakılabileceği gibi doğrudan FMR 1 geninin 5 UTR bölgesindeki CGG motifinin tekrar sayısı genomik PCR ve kapiller elektroforez yoluyla incelenebilir (NRE = Nucleotide Repeat Expansion test). Bu test translokasyon analizine nazaran çok daha hassas olmasının yanı sıra NRE testinin hastalara sunduğu en büyük avantaj hastalık için taşıyıcı nitelikte olan permutation tipte uzamaları tespit edebildiğinden dolayı hem annede, hem de babada testin yapılması ile prognostik olarak çiftin çocuklarında (veya erkek torunlarda) hastalık için özgün risk faktörünün tespitine imkan tanımasıdır.

Bir Cevap Yazın